(UKSH) – Warum erkranken manche Menschen schwer an Covid-19, während andere kaum Symptome zeigen? Eine Antwort darauf könnte in ihren unterschiedlichen Blutgruppen liegen. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) und der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) haben in Zusammenarbeit mit einer Arbeitsgruppe aus Norwegen in der weltweit ersten großangelegten genomweiten Studie Genvarianten gefunden, die den Verlauf der Krankheit deutlich beeinflussen – eine davon betrifft das Gen für die Blutgruppeneigenschaft. Federführend bei dem aufsehenerregenden Projekt sind Prof. Dr. Andre Franke, Direktor des Instituts für Klinische Molekularbiologie (IKMB) und Vorstandsmitglied des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ sowie die Erstautoren Prof. Dr. David Ellinghaus und Frauke Degenhardt, die beide ebenfalls im IKMB tätig sind. Die Studie wird in Kürze in der Online-Ausgabe des hochrangigen „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht werden.

Bereits am 2. Juni ist die Publikation in einem sogenannten Online-Preprint-Archiv zugänglich gemacht worden, noch bevor sie den üblichen Begutachtungsprozess der Fachzeitschriften durchlaufen hat. Seither ist weltweit darüber berichtet worden. Die Untersuchung hatte gezeigt, dass Menschen mit der Blutgruppe A ein um etwa 50 Prozent höheres Risiko für einen schweren Verlauf von Covid-19 tragen als Menschen mit anderen Blutgruppen. Menschen mit Typ-0-Blutgruppe hingegen waren um knapp 50 Prozent besser vor einer ernsten Covid-19-Erkrankung geschützt. Die Untersuchung bestätigte damit – erstmals durch eine umfassende genomweite Analyse – zwei frühere Studien internationaler Forscherinnen und Forscher, die anhand des Blutserums von Covid-19-Patienten bereits einen möglichen Zusammenhang zwischen der Blutgruppeneigenschaft und der Erkrankung beschrieben hatten. Eine Analyse der amerikanischen Firma 23andMe validierte die Ergebnisse der Kieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in einer unabhängigen Patientenkohorte.

Für die Studiengruppe um den Molekularbiologen Prof. Franke und den norwegischen Internisten Prof. Dr. Tom Karlsen haben Ärztinnen und Ärzte mehrerer Krankenhäuser der Corona-Epizentren in Norditalien und Spanien Blutproben ihrer Covid-19-Patienten nach Kiel gesandt – insgesamt Proben von 1.980 Intensivpatientinnen und -patienten, die mit Sauerstoff behandelt oder an ein Beatmungsgerät angeschlossen werden mussten. Für die Kontrollgruppe wurden aus der Bevölkerung dieser Länder 2.205 zufällig ausgewählte Frauen und Männer gewonnen. Innerhalb von nur drei Wochen wurde im Institut für Klinische Molekularbiologie in Kiel die DNA aus den Blutproben isoliert und aus jeder Einzelnen 8,5 Millionen Positionen des Erbguts mit sogenannten Biochips (SNP-Arrays) vermessen. „Mithilfe dieser großen Datenmenge haben wir wirklich interessante Regionen im Genom identifiziert, die das Risiko für einen schweren Verlauf von Covid-19 erhöhen beziehungsweise verringern“, sagt Prof. Ellinghaus, der die bioinformatischen und statistischen Analysen durchführte. „Wir konnten, vereinfacht gesprochen, auf einer sehr großen Landkarte zeigen, wo die Musik spielt.“ Insgesamt dauerte die Studie weniger als zwei Monate. „Dieses Tempo war nur möglich, weil alle im Kieler Team an jedem Tag der Woche hart an dem Projekt gearbeitet haben – wir wollten etwas zurückgeben für das Vertrauen, das uns die klinischen Partner und Patienten in Spanien und Italien entgegengebracht haben“, sagt die Biostatistikerin Frauke Degenhardt.

Neben der signifikanten Auffälligkeit im AB0-Blutgruppen-Lokus, dem Genort, durch den die individuelle Blutgruppe bestimmt wird, fanden die Forscherinnen und Forscher eine noch höhere Effektstärke für eine genetische Variante auf dem Chromosom 3. Welches der mehreren Kandidatengene, die dort lokalisiert sind, dafür verantwortlich ist, ist derzeit nicht genau zu ermitteln, allerdings konnte die Analyse nachweisen, dass Anlageträger einem zweifach erhöhtem Risiko ausgesetzt sind, schwer an Covid-19 zu erkranken, als Menschen, die diese Variante nicht tragen. Unter den italienischen und spanischen Patientinnen und Patienten, die so krank waren, dass sie nicht nur mit Sauerstoff versorgt, sondern an ein Beatmungsgerät angeschlossen werden mussten, trug eine besonders hohe Zahl diese genetische Anlage. Ein Resultat, das sich ebenso für die Verteilung der Blutgruppen zeigte: Unter den besonders schwer Erkrankten fanden sich auch besonders viele Menschen mit Blutgruppe A.

„Die Ergebnisse waren für uns sehr spannend und überraschend“, sagt Prof. Franke. Gerade die Region auf Chromosom 3 war zuvor noch nicht von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern mit Covid-19 in Zusammenhang gebracht worden. In anderen Regionen im Genom, für die ein Effekt auf die Erkrankung vermutet worden war, zeigten sich hingegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den gesunden Probanden und den Patienten; so weder in jenem Chromosomenabschnitt 6p21, der mit dem Immunsystem und vielen Infektionserkrankungen assoziiert ist, noch in dem Gen IFITM3, das mit der Influenza in Zusammenhang gebracht wird.

„Mit dem Chromosom 3 und dem AB0-Blutgruppen-Lokus beschreiben wir echte Ursachen für einen schweren Verlauf von Covid-19“, sagt Prof. Franke. „Unsere Ergebnisse schaffen daher eine hervorragende Grundlage für die Entwicklung von Wirkstoffen, die an den gefundenen Kandidatengenen ansetzen können. Eine klinische Studie, in der etwa ein Medikament getestet wird, hat erwiesenermaßen doppelt so häufig Erfolg, wenn eine genetische Evidenz für das Target bereits vorliegt.“ Auch könnten die Resultate zu einer verbesserten Risikoabschätzung für einen schweren Verlauf von Covid-19 bei Patienten beitragen.

(UNI Kiel) – Von der CAU unterstütztes ‚Microbiota Vault‘-Projekt zur Sicherung der weltweiten mikrobiellen Vielfalt zur Umsetzung empfohlen

Eine Gruppe internationaler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unter Beteiligung des Forschungsschwerpunkts Kiel Life Science (KLS) an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) bereitet eine globale Initiative zur Bewahrung von Mikroorganismen vor, die für die menschliche Gesundheit langfristig von entscheidender Bedeutung sind: Im sogenannten ‚Microbiota Vault‘-Projekt (Deutsch: Mikroorganismen-Speicher) soll künftig die Identifizierung, Sammlung und dauerhafte Konservierung einer möglichst großen Bandbreite von gesundheitsfördernden Mikroorganismen möglich werden, bevor diese unter dem zunehmenden Einfluss zivilisatorischer Faktoren wie der Antibiotika-Übernutzung oder ungesunder Ernährung für immer verloren gehen.

Nun hat ein Gremium aus anerkannten Expertinnen und Experten das Projekt in einer umfangreichen Machbarkeitsstudie begutachtet und zur Umsetzung empfohlen. Darin kommen die Autorinnen und Autoren zu dem Schluss, dass die Projektziele stichhaltig und die Initiative insgesamt von großer gesellschaftlicher Bedeutung seien und im Rahmen internationaler Kooperation zum Nutzen des Gemeinwohls umgesetzt werden solle.

Verarmung des Mikrobioms führte zum vermehrten Auftreten von Krankheiten
„Der Mikroorganismen-Speicher wird dazu dienen, für die Gesundheit essenzielle Bestandteile des Mikrobioms von bestimmten, bislang nicht von der industriellen Lebensweise beeinflussten Menschengruppen zu gewinnen“, erklärt Professor Thomas Bosch, der als KLS-Sprecher den Kieler Projektbeitrag verantwortet. „Diese indigene Bevölkerung, zum Beispiel in entlegenen Regionen des Amazonasgebiets, beherbergt eine mikrobielle Besiedlung, die nicht von Antibiotika, verarbeiteten Lebensmitteln oder anderen Faktoren des westlichen Lebensstils beeinflusst ist“, so Bosch weiter. Diese schädlichen Einflüsse sind in Summe dafür verantwortlich, dass es zu einer massiven Abnahme der Vielfalt innerhalb des menschlichen Mikrobioms gekommen ist. Dieser Rückgang hat in den vergangenen Jahrzehnten zu einem dramatischen Anstieg sogenannter Umwelterkrankungen geführt: Übergewicht, Asthma oder Allergien haben beispielsweise in gleichem Maße zugenommen, wie umfangreiche Bestandteile des menschlichen Mikrobioms verloren gingen.

Menschen in städtischen Räumen weisen im Vergleich eine deutlich artenärmere Mikroben-Besiedlung auf. Das Darmmikrobiom nordamerikanischer Städterinnen und Städtern umfasst im Vergleich zu den Jäger- und Sammler-Gesellschaften der Amazonasregionen zum Beispiel nur etwa die Hälfte der Mikrobenarten. Die dort gesammelten Mikroben sollen zur Charakterisierung im Mikroorganismen-Speicher untersucht werden. Anschließend sollen die Erkenntnisse für die weltweite Wissenschaftsgemeinschaft nach dem Open Access-Prinzip zugänglich gemacht werden.

Bewahrung der verlorengegangenen Mikroben
Den Anstoß zu dieser anspruchsvollen Initiative gaben Professorin Maria Gloria Dominguez-Bello und Professor Martin Blaser, beide von der Rutgers University im US-amerikanischen New Jersey, die in den vergangenen Jahrzehnten wichtige Pionierarbeit zur Bedeutung der verlorengegangenen Mikroben leisteten. „Diese fehlenden Mikroben könnten den Schlüssel liefern, um zivilisatorisch bedingte Krankheiten wie Diabetes, Morbus Crohn oder chronische Entzündungskrankheiten künftig behandeln und heilen zu können“, erklärt Bosch. In Kiel arbeitet der CAU-Sonderforschungsbereich (SFB) 1182 „Entstehen und Funktionieren von Metaorganismen“ daran, die Konsequenzen des Zusammenspiels von Mikroorganismen und den Funktionen ihres Wirtslebewesens zu erforschen. Je mehr die Forschenden über diese funktionellen Interaktionen, die daran beteiligten Mikroben und deren Rolle für die menschliche Gesundheit verstehen, desto deutlicher wird die Dringlichkeit der schnellen Sicherung der mikrobiellen Diversität. „Unser Ziel ist es, dieses Rennen gegen die Zeit zu gewinnen, die Artenvielfalt der Mikroben möglichst umfangreich zu sichern und damit wie in der sprichwörtlichen Arche Noah vor dem Aussterben zu bewahren. Dazu wollen wir an der CAU im Rahmen des Forschungsschwerpunkts und Sonderforschungsbereichs 1182 aktiv beitragen“, betont Bosch.

Erprobung in bevorstehender Pilotphase
Die Machbarkeitsstudie empfiehlt als konkreten nächsten Schritt die Umsetzung einer Pilotphase, in der unter anderem die technischen Infrastrukturen zur dauerhaften Konservierung der Mikroben erprobt werden sollen. Zudem soll ein geeigneter sicherer Ort zur Errichtung des Speichers gefunden werden, möglichst an einem geografisch geeigneten und politisch stabilen Ort zum Beispiel in Norwegen oder der Schweiz. Weiterhin ist eine Partnerschaft mit einer Region oder einem Land vorgesehen, die dank geeigneter indigener Bevölkerungsgruppen als Quelle für die Mikroben-Sammlung infrage kommen.

„Die ‚Microbiota Vault‘-Initiative wird uns dabei helfen, mit den Menschen, deren Mikrobiom noch intakt ist, vor Ort zu arbeiten. So wollen wir die entscheidenden Mikroben finden, um sie anschließend zu speichern, zu vervielfältigen und so zum Wohle der menschlichen Gesundheit in Zukunft nutzen zu können“, betont Blaser. Der Mikrobiologe und Arzt erhielt in Würdigung seiner Lebensleistung im vergangenen Jahr das Karl August Möbius-Fellowship des Kieler SFB 1182.

„Wir blicken dem Pilotprojekt voller Zuversicht entgegen und wollen darin möglichst bald die rechtlichen und logistischen Rahmenbedingungen erproben. Dazu streben wir Entwicklungspartnerschaften mit Universitäten in den Ursprungsländern wie beispielsweise Peru an“, sagt Projektleiterin Dominguez-Bello aus New Jersey. „Die Bewahrung der mikrobiellen Diversität wird künftig dabei helfen, weltumspannenden Gesundheitskrisen begegnen zu können“, so Dominguez-Bello weiter.

Die Forschenden betonen, dass es eines Tages möglich sein könnte, Umwelterkrankungen zu vermeiden, indem die Vielfalt des Mikrobioms präventiv wiederhergestellt werde. Voraussetzung dafür sei es, zunächst die nicht durch die Zivilisation veränderten Mikroorganismen menschlicher Gesellschaften zum Beispiel in Südamerika zu sammeln. Diese besäßen die größte mikrobielle Vielfalt, die es zu sichern gelte, bevor auch sie mit den Effekten der Verstädterung in Kontakt kämen.

Bevor die Umsetzung des Pilotprojekts und damit auch perspektivisch die dauerhafte Speicherung der Mikroorganismen in internationaler Kooperation beginnen kann, muss eine solide Finanzierung sichergestellt sein. Ausgehend von der vielversprechenden Machbarkeitsstudie bemühen sich die beteiligten Institutionen nun um eine möglichst umfangreiche Projektförderung.

Über die Studie:
Die Machbarkeitsstudie wurde von zwei unabhängigen Schweizer Firmen erstellt, die von der Seerave Foundation, der Gebert Rüf Foundation, der Rutgers University, der Calouste Gulbenkian Foundation, der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), der UC San Diego School of Medicine, dem Canadian Institute for Advanced Research (CIFAR) und der Bengt E. Gustafsson Symposium Foundation, die dem Karolinska Institutet angegliedert ist, beauftragt wurden. Die Studie ergab, dass die Microbiota Vault-Initiative eine große Bedeutung und ein großes Potenzial hat und dass ihre Leiter ein Pilotprojekt einführen sollten, das die Installation einer Infrastruktur zur Lagerung von Mikroben an einem Ort wie Norwegen oder der Schweiz sowie die Zusammenarbeit mit Entwicklungsländern bei der Probennahme umfasst. Wenn das Microbiota Vault voll funktionsfähig ist, würde es ein globales Backup-Lager für alle mikrobiellen Proben sein, deren Originale in lokalen Sammlungen in den Herkunftsländern verbleiben würden.