Antientzündliches Prinzip wirkt auch gegen Lungenkrebs und Emphysem
Studie legt die Grundlage für neuen Therapieansatz
Weder
Lungenkrebs noch Emphysem, eine chronische Lungenkrankheit, gelten
bisher als Entzündungskrankheiten. Tatsächlich spielen jedoch auch hier
Entzündungsprozesse eine Rolle, die unter anderem auch bei der
Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder Rheuma
relevant sind. Das haben Studien der Arbeitsgruppe von Professor Brendan
Jenkins, Hudson Institute of Medical Research (Australien) in
Kooperation mit dem Kieler Biochemiker Professor Stefan Rose-John vom
schleswig-holsteinischen Exzellenzcluster Entzündungsforschung ergeben.
Anhand von Tiermodellen konnte nachgewiesen werden, dass der
Entzündungsbotenstoff Interleukin-6 (IL-6) beide Lungenkrankheiten
anfeuert. Vermittelt wird dies über den löslichen IL-6-Rezeptor mit
einem besonderen Signalweg, dem sogenannten IL-6-Trans-Signaling, wie
die Versuche zeigten. Gleichzeitig gelang es mit einem Hemmstoff des
IL-6-Trans-Signalings den krankhaften Prozess aufzuhalten. Diese im
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (Juli 2016)
und in Cancer Research (Januar 2016) veröffentlichten Ergebnisse
eröffnen neue therapeutische Optionen, davon ist Professor Stefan
Rose-John überzeugt: „Das ist wirklich spektakulär. Ich bin sicher, es
lohnt sich, das weiterzuentwickeln.“
In beiden
Studien identifizierten Professor Brendan Jenkins und sein Team den
Botenstoff Interleukin 6 (IL-6) als treibende Kraft für den
Krankheitsprozess, der über einen als Trans-Signaling bezeichneten
Signalweg wirkt. Der Kieler Biochemiker Professor Stefan Rose-John hat
diesen Signalweg vor rund 20 Jahren aufgedeckt und ihn im Unterschied
zum klassischen Signalweg als Trans-Signaling bezeichnet. „Das Besondere
beim Trans-Signaling ist, dass dadurch Interleukin 6 auch auf solchen
Zellen wirkt, die keinen eigenen IL-6-Rezeptor haben“, erklärt
Rose-John, der zusammen mit Brendan Jenkins die Projekte in die Wege
geleitet hat. „Was meine Arbeitsgruppe auszeichnet und was uns zu sehr
wertvollen Partnern für viele Labore der Welt macht, ist, dass wir die
besten Tools haben, um die Signalwege von IL-6 zu untersuchen. Die
Frage, geht es über den membranständigen oder löslichen Rezeptor, die
können nur wir beantworten, und die ist wichtig.“
Studien identifizierten Professor Brendan Jenkins und sein Team den
Botenstoff Interleukin 6 (IL-6) als treibende Kraft für den
Krankheitsprozess, der über einen als Trans-Signaling bezeichneten
Signalweg wirkt. Der Kieler Biochemiker Professor Stefan Rose-John hat
diesen Signalweg vor rund 20 Jahren aufgedeckt und ihn im Unterschied
zum klassischen Signalweg als Trans-Signaling bezeichnet. „Das Besondere
beim Trans-Signaling ist, dass dadurch Interleukin 6 auch auf solchen
Zellen wirkt, die keinen eigenen IL-6-Rezeptor haben“, erklärt
Rose-John, der zusammen mit Brendan Jenkins die Projekte in die Wege
geleitet hat. „Was meine Arbeitsgruppe auszeichnet und was uns zu sehr
wertvollen Partnern für viele Labore der Welt macht, ist, dass wir die
besten Tools haben, um die Signalwege von IL-6 zu untersuchen. Die
Frage, geht es über den membranständigen oder löslichen Rezeptor, die
können nur wir beantworten, und die ist wichtig.“
Ziel dieser und
anderer Studien ist es, weitere Krankheitsbilder zu identifizieren, in
denen IL-6 involviert ist. In bisherigen Untersuchungen zu Entzündungen
von Darm und Gelenken sowie dem Wachstum von Krebszellen hat sich
herauskristallisiert, dass die krankmachenden Wirkungen von Interleukin 6
vor allem via IL-6-Transsignaling vermittelt werden. Dies bestätigen
nun auch Jenkins’ Studien zu Lungenkrebs und Emphysem. „Trans-Signaling
und IL-6 haben sehr bedeutende Wirkungen auf die Lungenerkrankungen. Sie
sind die führenden Regulatoren und können über sgp130FC gezielt
beeinflusst werden“, erklärt der australische Immunologe, den die enge
Verknüpfung der beiden sehr unterschiedlichen Lungenerkrankungen
überrascht hat. Denn charakteristisch für das Lungenemphysem ist der
Verlust von Lungengewebe, während für Lungenkrebs unkontrolliertes
Gewebewachstum kennzeichnend ist.
anderer Studien ist es, weitere Krankheitsbilder zu identifizieren, in
denen IL-6 involviert ist. In bisherigen Untersuchungen zu Entzündungen
von Darm und Gelenken sowie dem Wachstum von Krebszellen hat sich
herauskristallisiert, dass die krankmachenden Wirkungen von Interleukin 6
vor allem via IL-6-Transsignaling vermittelt werden. Dies bestätigen
nun auch Jenkins’ Studien zu Lungenkrebs und Emphysem. „Trans-Signaling
und IL-6 haben sehr bedeutende Wirkungen auf die Lungenerkrankungen. Sie
sind die führenden Regulatoren und können über sgp130FC gezielt
beeinflusst werden“, erklärt der australische Immunologe, den die enge
Verknüpfung der beiden sehr unterschiedlichen Lungenerkrankungen
überrascht hat. Denn charakteristisch für das Lungenemphysem ist der
Verlust von Lungengewebe, während für Lungenkrebs unkontrolliertes
Gewebewachstum kennzeichnend ist.
Das Protein
sgp130Fc ist ein potenter Hemmstoff des IL-6-Trans-Signalings. Es wurde
am Biochemischen Institut der Kieler Universität unter Leitung von
Stefan Rose-John entwickelt und wird derzeit als Therapeutikum für
Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen klinisch erprobt.
Die jetzt vorliegenden Studien zeigen, dass sgp130Fc prinzipiell auch
eine Option für die Therapie von Menschen mit bestimmten
Lungenkrebserkrankungen (KRAS-Gen-Mutationen) oder mit Emphysem ist.
sgp130Fc ist ein potenter Hemmstoff des IL-6-Trans-Signalings. Es wurde
am Biochemischen Institut der Kieler Universität unter Leitung von
Stefan Rose-John entwickelt und wird derzeit als Therapeutikum für
Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen klinisch erprobt.
Die jetzt vorliegenden Studien zeigen, dass sgp130Fc prinzipiell auch
eine Option für die Therapie von Menschen mit bestimmten
Lungenkrebserkrankungen (KRAS-Gen-Mutationen) oder mit Emphysem ist.
Antientzündlich wirksam – Protein sgp130 Fc
Das
Besondere an sgp130Fc: Es hemmt nicht grundsätzlich alle Funktionen von
IL-6, sondern schaltet nur das Trans-Signaling ab, das eine chronische
Entzündung auslöst und unterstützt. Andere wichtige Funktionen von
Interleukin-6 in der Immunabwehr, im Stoffwechsel und bei der
Leberregeneration bleiben weitgehend unberührt. Damit unterscheidet es
sich von Molekülen, die Interleukin-6 komplett hemmen wie zum Beispiel
der Wirkstoff Tocilizumab, der in der Rheumatherapie eingesetzt wird.
Das
Protein sgp130Fc imitiert das natürlicherweise im Blut vorkommende
gp130. Durch Verknüpfung von jeweils zwei gp130-Molekülen ist es
allerdings wesentlich wirksamer als das natürliche lösliche Protein. Es
fängt zusammen mit dem löslichen IL-6-Rezeptor Interleukin-6 im Blut ab.
Der Komplex kann somit nicht an das membranständige gp130 binden und
kein Trans-Signaling auslösen. Dadurch wird die Entzündung gehemmt.
Das
Besondere an sgp130Fc: Es hemmt nicht grundsätzlich alle Funktionen von
IL-6, sondern schaltet nur das Trans-Signaling ab, das eine chronische
Entzündung auslöst und unterstützt. Andere wichtige Funktionen von
Interleukin-6 in der Immunabwehr, im Stoffwechsel und bei der
Leberregeneration bleiben weitgehend unberührt. Damit unterscheidet es
sich von Molekülen, die Interleukin-6 komplett hemmen wie zum Beispiel
der Wirkstoff Tocilizumab, der in der Rheumatherapie eingesetzt wird.
Das
Protein sgp130Fc imitiert das natürlicherweise im Blut vorkommende
gp130. Durch Verknüpfung von jeweils zwei gp130-Molekülen ist es
allerdings wesentlich wirksamer als das natürliche lösliche Protein. Es
fängt zusammen mit dem löslichen IL-6-Rezeptor Interleukin-6 im Blut ab.
Der Komplex kann somit nicht an das membranständige gp130 binden und
kein Trans-Signaling auslösen. Dadurch wird die Entzündung gehemmt.
Originalpublikationen:
Ruwanpura S.M.
et al. Therapeutic Targeting of the IL-6 Trans-signalling/mTORC1 Axis in
Pulmonary Emphysema. Am J Respir Crit Care Med. First published online
02 Jul 2016 as DOI: 10.1164/rccm.201512-2368OC
et al. Therapeutic Targeting of the IL-6 Trans-signalling/mTORC1 Axis in
Pulmonary Emphysema. Am J Respir Crit Care Med. First published online
02 Jul 2016 as DOI: 10.1164/rccm.201512-2368OC
Brooks G.D. et al. IL6 Trans-signaling Promotes KRAS-Driven Lung Carcinogenesis.
Cancer Res. 2016 Feb 15;76(4):866-76. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2388. Epub 2016 Jan 7.
Cancer Res. 2016 Feb 15;76(4):866-76. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2388. Epub 2016 Jan 7.